P53 被称为「肿瘤抑制基因之王」，超过 50% 的人类肿瘤存在 P53 通路异常。但 P53 长期以来被认为「不可成药」——它不是激酶、没有明显的结合口袋、激活而非抑制目标蛋白。
FD-002 是我们针对 P53 通路的分子胶激活剂候选化合物。通过分子胶机制，FD-002 不直接结合 P53，而是降解 P53 的负调控因子，间接实现 P53 通路激活。本文分享部分临床前研究数据。
作用机制
P53 在正常细胞中被 MDM2 / MDMX 等 E3 连接酶持续降解，维持低水平。在肿瘤抑制激活时，需要 P53 蛋白快速积累。我们的策略是：用分子胶降解 P53 通路的某个关键负调控因子（具体靶点暂未公开），使 P53 在野生型 P53 肿瘤中重新积累并发挥肿瘤抑制功能。
与 MDM2 抑制剂的差异
MDM2 抑制剂（如 Idasanutlin）是直接抑制 MDM2-P53 相互作用，让 P53 「逃过」MDM2 降解。但 MDM2 抑制剂在临床上面临两个主要问题：
- 毒性窗口窄。抑制 MDM2 后，正常组织（特别是骨髓）的 P53 也会激活，导致严重血液毒性。
- 耐药快速出现。MDM2 抑制剂选择压力下，肿瘤细胞容易出现 P53 突变。
FD-002 通过分子胶机制实现催化性降解 + 通路依赖的差异化激活，理论上有更宽的治疗窗口。临床前数据初步支持这一假设。
部分临床前数据
- 多个 P53 野生型肿瘤模型（CDX）中显示剂量依赖的肿瘤抑制
- P53 突变型模型中活性消失（机制确证）
- 小鼠中无明显血液毒性（与 MDM2 抑制剂对比）
- 口服可行，PK 友好
合作机会
FD-002 项目目前处于临床前后期。我们对该项目的态度是开放性合作，欢迎在以下方向探讨：
- License-out（区域权益）
- 共开发（Co-development）
- 战略投资 + 共同推进
BD 联系：partnership@fendipharma.com
声明：本文披露内容均为临床前研究阶段数据，不构成任何疗效或安全性的临床承诺。