FD-001 是分迪药业自主研发的双靶点分子胶项目，靶点为 GSPT1 + IKZF1/3，适应症复发难治多发性骨髓瘤（R/R MM）。该项目已通过 NMPA 临床 I 期默示许可，是分迪团队 in-house 完成从设计、合成、生测、CMC 到 IND 申报全流程的代表性成果。
本文按阶段复盘 FD-001 的关键节点与决策。我们希望这篇内容对正在考虑分子胶项目立项、或正在评估「自建 vs 外包」决策的同行有所启发。
立项前的思考（M-2 到 M0）
FD-001 的靶点选择并非临时起意。早在立项前两个月，团队就在反复回答两个问题：
问题 1：为什么是双靶点？
单靶点 GSPT1 类分子胶（代表化合物 CC-885）在 AML 上有过亮眼数据，但因严重造血毒性最终未能成药。而 IKZF1/3 类（lenalidomide、pomalidomide）虽然安全谱友好，对深度耐药 MM 的疗效有限。我们认为，如果有一个分子能同时拉两个降解靶——保留 IMiD 类的安全性、加上 GSPT1 类的强力杀伤——可能解决两类药物各自的短板。
问题 2：双靶点几何上可行吗？
同时降解两个蛋白意味着同一个分子需要在两套 E3-substrate 三元复合物中都形成有效几何。PRODED 平台模块 2 给出预测：存在一类共享 CRBN 结合口袋的小分子骨架，能在 GSPT1 和 IKZF1 两种底物上都形成稳定三元复合物。这给了团队启动信心。
阶段一：发现与优化（Discovery）
这是项目的前置阶段，从靶点立项开始，到提名 PCC（Preclinical Candidate）结束。FD-001 的发现阶段包含以下工作：
- 虚拟筛选：PRODED 模块 1 输出可降解性评分，确认 GSPT1 + IKZF1/3 同时降解可行；模块 2 进行三元复合物几何采样；从内部 50 万化合物库中筛选出 800 个候选骨架。
- 首轮合成 + 筛选：合成首批 80 个化合物，HiBiT 一轮筛选，命中 14 个具备初始活性（DC50 < 1 μM）。三元复合物 NanoBRET 验证 4 个分子。
- SAR 优化：三轮 SAR，累计合成 220+ 化合物，最终确定先导骨架（DC50 < 50 nM、Dmax > 90%）。
- 体外药效深度评价：降解动力学（t1/2、Dmax）、特异性谱（TMT 全蛋白组学）、细胞活性（MM.1S、OPM-2、NCI-H929）。
- PCC 提名。
这个发现阶段在分子胶项目中通常需要数月到一年多不等，强烈依赖团队对靶点的前期理解、化合物库储备、计算平台能力以及合成 / 生测的迭代速度。我们不把 FD-001 发现阶段的具体时长当作宣传点——靶点不同、起点不同，节奏差异极大。
阶段二：IND 申报（IND-Enabling）
从 PCC 提名后开始，进入 IND 申报阶段。FD-001 在这一阶段的时间安排如下：
| 月份 | 关键工作 |
|---|---|
| M1–M3 | API 工艺路线确认、首批 GMP 物料准备、动物 PK 启动（小鼠 IV / PO，F% ~ 35%，t1/2 6 小时） |
| M2–M5 | 制剂处方开发（口服胶囊）、稳定性研究启动 |
| M3–M7 | GLP 毒理（大鼠 4 周 + 13 周）外包给昭衍执行，我们做项目监督 |
| M5–M7 | API 公斤级合成完成 |
| M6–M9 | IND 资料同步撰写（eCTD M1–M5 模块） |
| M9–M10 | NMPA Pre-IND 沟通会议（解决起始剂量推荐、特殊安评要求等关键问题） |
| M10 | NMPA 递交 |
| M11 | 60 天默示许可期满，临床 I 期获批 |
IND 申报阶段在 FD-001 上耗时约 11 个月。这与行业头部 CRO 的节奏相当，是分子胶项目 IND-Enabling 阶段的标准节奏（通常 10–14 个月范围），不是任何意义上的时间纪录。我们之所以把这个时间公开给读者，是因为它对应一个清晰的事实：整个 IND 申报阶段的工作 in-house 跑通过一次，每一项数据都有内部责任人。
4 个关键决策点
决策 1：选分子胶而非 PROTAC。PROTAC 分子量大（通常 >800 Da）、PK 难度高、口服性差。分子胶分子量小（<500 Da）、成药性更接近常规小分子。在追求口服小分子成药性这个目标下，分子胶是更现实的选择。
决策 2：敢做双靶点。多数公司在第一个分子胶项目上选单靶点，求稳。我们直接做双靶点。这背后的支撑是 PRODED 模块 2 的几何可行性预测——如果没有这个计算工具，我们不敢做。
决策 3：CMC 与药理并行启动。多数 Biotech 在 PCC 提名之后才启动 CMC，这通常增加 2–3 个月的关键路径。我们在 SAR 后期就启动 CMC 工艺评估，避免 CMC 成为后期瓶颈。
决策 4：只把 GLP 外包。GLP 毒理是规模性需求、有刚性硬件要求，必须外包给昭衍 / 华西海圻这类机构。但 CMC、DMPK、生物学评价、IND 撰写全部 in-house。原因不是省钱，是迭代节奏——in-house 团队以日为单位迭代，外包至少周级别。
这个案例对客户的意义
FD-001 项目对 Fendi GlueWorks 作为 CRO 的真正意义，不在于「快」，而在于「全」——五大核心环节由同一支团队跑过一遍，每一环都沉淀了可对外复用的 SOP。如果您正在考虑启动一个分子胶项目，这条 in-house 闭环里我们踩过的坑、做对的决定，都可以以 CRO 服务的方式提供给您。具体服务架构见 服务架构。