降解性 ADC（Degrader-Antibody Conjugate，简称 DAC）是 2024-2025 年最受关注的肿瘤新药技术之一，本质上是把分子胶或 PROTAC 作为 ADC 的 payload，通过抗体定向递送到肿瘤细胞。本文解读 DAC 的技术原理、解决的问题，以及我们在 FD-004（HER2-DAC）、FD-005（CD33-DAC）项目上的进展。
为什么需要 DAC
传统 ADC 已经在 HER2 阳性乳腺癌、DLBCL 等领域取得巨大成功（如 Enhertu、Polivy 等）。但仍有几个未解决的痛点：
- payload 抗药性。大多数 ADC payload 是化疗药物（DNA 损伤剂、微管抑制剂），肿瘤细胞容易通过外排泵（如 P-gp）产生耐药。
- 肿瘤异质性影响。抗原表达低或不稳定的肿瘤细胞难被有效杀伤。
- 旁观者效应（bystander effect）有限。传统 payload 释放后扩散范围有限。
DAC 的逻辑是：用分子胶 / PROTAC 作为 payload，依靠催化性降解机制——一个分子可以降解多个靶蛋白——理论上能突破上述瓶颈。
DAC 的工程挑战
DAC 不是简单的「ADC 换 payload」，它有自己的工程难点：
- Linker 化学复杂。分子胶 / PROTAC 上的可结合位点有限，需要专门设计 linker 的 attachment 化学。
- 催化降解需要细胞内浓度阈值。降解性 payload 需要在肿瘤细胞内达到足够浓度才能发挥催化降解。这对 linker 释放动力学提出新要求。
- 体外活性筛选标准不同。不能用传统的 cell killing 指标，需要监测靶蛋白降解 + 下游通路。
FD-004 / FD-005 进展
我们在 DAC 领域目前有两条管线：
- FD-004：HER2-DAC。以 HER2 阳性肿瘤为靶向，payload 为我们自研的特定细胞周期蛋白降解剂。临床前阶段。
- FD-005：CD33-DAC。以 AML / 髓系肿瘤为靶向，payload 为 GSPT1 降解剂。临床前阶段。
这两个项目积累的 linker 化学和 DAC 工艺，已经形成可对外开放的化学合成 CRO 中的 DAC linker 合成产品。
对潜在合作伙伴
如果您是抗体公司或 ADC 公司，希望尝试 DAC 路径但缺少 degrader payload 能力——我们可以提供：
- DAC linker 定制合成
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